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En 1862, Kirkby lui demanda d'établir une mission à Fort Yukon. McDonald se mit alors à apprendre sérieusement la langue autochtone. Les épidémies de grippe et de scarlatine qui ravagèrent tout le Nord l'obligèrent brutalement à arrêter son travail. Une grande partie de la population autochtone succomba à ces maladies. Quand McDonald lui-même tomba malade, la Church Missionary Society (CMS) craignit qu'il ne s'en remette pas et fit envoyer William Carpenter Bompas pour le remplacer. McDonald retrouva la santé avant l'arrivée de Bompas après avoir pris un fortifiant à base de racines d'une plante, nommée "Toayashi" (en français : cela a aidé à guérir son oncle), que lui avaient donné les autochtones.
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